Почетак рада установе поклапа се са отварањем Нишког одељења Медицинског, Правно-економског и Техничких факултета Београдског Универзитета. Тада је, далеке 1960. године Завод за здравствену заштиту студената у Београду отворио амбуланту за лечење студената у Нишу. Лоцирана у згради Антитуберкулозног диспанзера, амбуланта је имала петоро запослених – по једног лекара опште праксе и стоматолога, једну медицинску сестру, једног зубног асистента и једног помоћног радника и пружала је услуге за 3740 редовних и ванредних студената прве генерације будућег Универзитета.
Са развојем Универзитета развијала се и тадашња студентска амбуланта. Тако она, са формирањем Универзитета у Нишу, септембра 1965. године постаје радна јединица Дома здравља у Нишу, да би 1969. године била пресељена на нову локацију. Пораст броја студената, повећан број пружених услуга и кадровско јачање довело је до тога да је установа први пут 1973. године постала самостална, под називом Дом здравља студената у Нишу, што је пратила и изградња нове зграде у којој се она и данас налази. Следећи тадашња политичка збивања, установа је 1980. године поново постала радна јединица Дома здравља у Нишу, у чијем је саставу била до краја 1997. године, када је Одлуком Владе Републике Србије променила статус у Завод за здравствену заштиту студената Ниш и од 1998 године ради као самостални Завод.
Број студената који су упућени на коришћење здравствених услуга у Заводу износи преко 40000, па је и број пружених услуга на завидном нивоу.
Стални рад на превенцији и сузбијању полно – преносивих болести и болести зависности, дају Заводу за здравствену заштиту студената у Нишу посебан значај, с обзиром на осетљивост и специфичност популације којом се он бави.
Са повећањем обима услуга које Завод пружа, као и броја извршилаца, локација на булевару др Зорана Ђиндића 52а постала је недовољна, па од фебруара 2012 радимо и на локацији у улици Катићевој 29.
У Заводу ради 49 радника који брину о здрављу студената Универзитета у Нишу.